Ông là người làng Niêm Phò, xã Quảng Thọ, huyện Quảng Điền (nay thuộc tỉnh Thừa Thiên Huế). Năm Đinh Mão (1867), ông thi đổ cử nhân dưới triều Tự Đức. Trong thời gian chờ được tuyển dụng, ông mở trường dạy học tại làng; sau được bổ quan, lần lượt trải đến chức Tham tri bộ Lễ.

Tháng 7 (âm lịch) năm Quý Mùi (tháng 8 năm 1883), tàu chiến Pháp tiến vào cửa Thuận An, huy hiếp kinh thành Huế. Lập tức, vua Hiệp Hòa sai Chưởng vệ Nguyễn Văn Sĩ đem cờ lệnh đi giao việc chống ngăn cho tướng Tôn Thất Thuyết, đồng thời cử Trần Thúc Nhẫn làm trưởng đoàn đi thương thuyết với quân Pháp [2].

Việc thương thuyết không thành, Hải quân thiếu tướng Courbert cùng với Toàn quyền Harmand đem tàu chiến vào đánh cửa Thuận An, từ ngày 15 đến ngày 18 tháng 8 (dương lịch) năm 1883, thì Trấn Hải Thành vỡ. Theo Việt Nam sử lược thì ngay hôm ấy Trần Thúc Nhẫn và Lâm Hoành đã gieo mình xuống sông tự tử [3].

Cảm phục lòng quả cảm của Trần Thúc Nhẫn, triều đình nhà Nguyễn đã ban tặng ông câu đối:

Như hà mạc như chi hà, ngọc thạch can qua thu bội. Hữu hạnh diệc hữu bất hạnh, ba đào ninh bậc cô chầuDịch nghĩa:Thời thế biết làm sao, ngọc đã cũng tan khói lửa. May rủi thôi đành vậy, thuyền nan phó mặc ba đào.

Hiện nay, tại thành phố Huế có con đường mang tên Trần Thúc Nhẫn.